Process Validation: Prozessvalidierung nach FDA und GMP

Prozessvalidierung - Definition

Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Prozess dauerhaft ein Produkt erzeugt, das seine vorgegebenen Spezifikationen und Qualitätsmerkmale erfüllt. Sie stellt sicher, dass der Prozess reproduzierbar und robust ist.

Was ist Prozessvalidierung?

Prozessvalidierung ist mehr als nur "drei Chargen laufen lassen". Sie ist der systematische Nachweis, dass Ihr Prozess das tut, was er soll – reproduzierbar und zuverlässig über den gesamten Produktlebenszyklus.

Warum Prozessvalidierung?

Grund	Erklärung
Regulatorisch	Gesetzliche Anforderung (FDA, EU GMP, ISO 13485)
Qualität	Nachweis, dass Produkte konsistent spezifikationsgerecht sind
Risiko	Reduzierung von Ausschuss, Rückrufen, Patientengefährdung
Wirtschaftlich	Weniger Nacharbeit, weniger Prüfaufwand

Validierung vs. Verifizierung

Begriff	Definition	Beispiel
Verifizierung	Prüfung gegen Spezifikation (Stichprobe)	100 Tabletten wiegen, Mittelwert prüfen
Validierung	Nachweis der Prozessfähigkeit (systematisch)	3 Chargen produzieren, Cpk berechnen

ℹ️Wichtiger Unterschied

Verifizierung prüft das Produkt. Validierung prüft den Prozess. Beide sind notwendig, aber sie ersetzen sich nicht gegenseitig.

Regulatorische Grundlagen

FDA Process Validation Guidance (2011)

Die FDA hat 2011 ihre Guidance grundlegend überarbeitet und den Lifecycle-Ansatz eingeführt:

Phase	Name	Beschreibung
Stage 1	Process Design	Prozesswissen aufbauen, Parameter festlegen
Stage 2	Process Qualification	Nachweis, dass der Prozess reproduzierbar funktioniert
Stage 3	Continued Process Verification	Laufende Überwachung im Routinebetrieb

ℹ️Lifecycle-Ansatz

Der Lifecycle-Ansatz bedeutet: Validierung ist keine einmalige Aktivität, sondern ein kontinuierlicher Prozess über die gesamte Produktlebensdauer.

EU GMP Annex 15 (2015)

Anforderung	Beschreibung
Prospektive Validierung	Vor Routineproduktion (Standard)
Concurrent Validation	Während Produktion (Ausnahme, begründet)
Retrospektive Validierung	Basierend auf historischen Daten (nicht mehr empfohlen)
Revalidierung	Bei Änderungen oder periodisch

ISO 13485:2016

Kapitel	Anforderung
7.5.6	Validierung von Prozessen für Produktion und Dienstleistung
7.5.7	Besondere Anforderungen an die Validierung von Sterilisationsprozessen

⚠️Spezielle Prozesse

ISO 13485 fordert Validierung insbesondere für spezielle Prozesse – Prozesse, deren Ergebnis nicht vollständig durch nachfolgende Prüfung verifiziert werden kann (z.B. Sterilisation, Schweißen, Beschichten).

Stage 1: Process Design

Ziel

Prozesswissen aufbauen und einen robusten Prozess entwickeln, der konsistent Qualitätsprodukte liefert.

Aktivitäten

Aktivität	Beschreibung
Risikobewertung	Welche Parameter beeinflussen die Qualität?
DoE (Design of Experiments)	Systematische Versuchsplanung
CPP/CQA Identifikation	Kritische Parameter und Attribute festlegen
Design Space	Bereich, in dem Qualität gewährleistet ist
Kontrollstrategie	Wie werden Parameter kontrolliert?

CPP und CQA

CPP und CQA - Definitionen

Critical Process Parameter (CPP): Prozessparameter, dessen Variabilität einen Einfluss auf ein kritisches Qualitätsmerkmal hat und der deshalb überwacht oder kontrolliert werden muss.

Critical Quality Attribute (CQA): Physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaft, die innerhalb eines definierten Bereichs liegen muss, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen.

Prozess	CPP (Prozessparameter)	CQA (Qualitätsmerkmal)
Tablettierung	Presskraft, Geschwindigkeit	Härte, Zerfallszeit
Sterilisation	Temperatur, Zeit, Druck	Sterilität (SAL)
Spritzguss	Temperatur, Druck, Kühlzeit	Maßhaltigkeit, Oberfläche
Schweißen	Strom, Zeit, Anpressdruck	Festigkeit, Dichtheit

Design Space

                    Proven Acceptable Range (PAR)
    ┌─────────────────────────────────────────────────┐
    │                                                 │
    │       ┌─────────────────────────────┐          │
    │       │                             │          │
    │       │      Design Space           │          │
    │       │   (validierter Bereich)     │          │
    │       │                             │          │
    │       │    ┌───────────────┐        │          │
    │       │    │ Normal        │        │          │
    │       │    │ Operating     │        │          │
    │       │    │ Range (NOR)   │        │          │
    │       │    └───────────────┘        │          │
    │       │                             │          │
    │       └─────────────────────────────┘          │
    │                                                 │
    └─────────────────────────────────────────────────┘

💡Praxis-Tipp

Investieren Sie Zeit in Stage 1! Ein gut verstandener Prozess macht Stage 2 einfacher und Stage 3 robuster. Viele Validierungsprobleme entstehen durch unzureichendes Prozessverständnis.

Stage 2: Process Qualification

Ziel

Nachweis, dass der Prozess unter realen Produktionsbedingungen reproduzierbar das gewünschte Ergebnis liefert.

Voraussetzungen

✅Vor Stage 2 erledigt?

□ Anlagen qualifiziert (IQ/OQ abgeschlossen)?
□ Personal geschult?
□ Arbeitsanweisungen freigegeben?
□ Prüfmethoden validiert?
□ Rohstoffe qualifiziert?
□ Validierungsprotokoll genehmigt?
□ Akzeptanzkriterien definiert?

PPQ – Process Performance Qualification

Process Performance Qualification (PPQ) - Definition

Process Performance Qualification (PPQ) ist der Nachweis, dass der Produktionsprozess unter Routinebedingungen konsistent Produkte liefert, die alle Qualitätsanforderungen erfüllen.

Wie viele Chargen?

Ansatz	Beschreibung	Anwendung
Traditionell: 3 Chargen	Historische Konvention	Einfache, gut verstandene Prozesse
Statistisch begründet	Basierend auf Risiko und Variabilität	Komplexe Prozesse, höheres Risiko
Continued Process Verification	Weniger PPQ-Chargen, mehr Monitoring	Bei sehr gutem Prozessverständnis

ℹ️3 Chargen-Regel

Die "3 Chargen-Regel" ist keine regulatorische Anforderung, sondern historische Praxis. Die FDA fordert eine statistisch begründete Anzahl. In der Praxis sind 3 Chargen oft der Mindeststandard, aber mehr können erforderlich sein.

PPQ-Durchführung

Schritt	Aktivität
1	Validierungsprotokoll erstellen und genehmigen
2	Erhöhte Probenahme und In-Prozess-Kontrollen
3	Alle CPPs dokumentieren
4	Vollständige Produktprüfung
5	Statistische Auswertung (Cpk, Mittelwert, Streuung)
6	Abweichungen dokumentieren und bewerten
7	Validierungsbericht erstellen

Statistische Auswertung

Kennzahl	Bedeutung	Akzeptanzkriterium
Cpk	Prozessfähigkeit (zentriert)	≥ 1,33 (oft ≥ 1,0 akzeptiert)
Cp	Prozessfähigkeit (nicht zentriert)	≥ 1,33
Ppk	Prozessleistung (Performance)	≥ 1,33
Mittelwert	Zentrallage	Innerhalb Spezifikation
Standardabweichung	Streuung	Möglichst gering

⚠️Cpk verstehen

Ein Cpk von 1,0 bedeutet: Der Prozess nutzt die gesamte Spezifikationsbreite aus. Bei 1,33 bleibt Sicherheitsmarge. Bei <1,0 produzieren Sie statistisch Ausschuss!

Stage 3: Continued Process Verification

Ziel

Sicherstellen, dass der Prozess während der Routineproduktion im validierten Zustand bleibt.

Aktivitäten

Aktivität	Beschreibung	Häufigkeit
Prozessmonitoring	CPPs und CQAs überwachen	Laufend
Trendanalyse	Statistische Auswertung über Zeit	Periodisch (z.B. monatlich)
SPC (Statistical Process Control)	Regelkarten führen	Laufend
Annual Product Review	Jährliche Produktbewertung	Jährlich
Revalidierung	Bei Abweichungen oder Änderungen	Bei Bedarf

Regelkarten (Control Charts)

UCL ─────────────────────────────────────────────── Obere Warngrenze

        ·    ·         ·              ·
    ·        ·    ·         ·    ·
CL  ─────·───────·─────────────·───────────────────── Mittelwert
              ·         ·              ·    ·
        ·              ·         ·

LCL ─────────────────────────────────────────────── Untere Warngrenze

    └───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┘
     1   2   3   4   5   6   7   8   9  10  11  (Chargen)

💡Praxis-Tipp

Führen Sie Regelkarten für alle CPPs! Sie erkennen Trends, bevor Spezifikationsgrenzen überschritten werden. Das ist proaktives Qualitätsmanagement.

Wann ist Revalidierung erforderlich?

Auslöser	Beispiel	Umfang
Prozessänderung	Neuer Lieferant, neue Parameter	Abhängig von Änderung
Anlagenänderung	Neues Equipment, Standortwechsel	Oft vollständige Revalidierung
Negative Trends	Cpk sinkt, Ausschuss steigt	Ursachenanalyse + ggf. Revalidierung
Out-of-Spec	Chargen außerhalb Spezifikation	Ursachenanalyse + ggf. Revalidierung
Regulatorische Änderung	Neue Anforderungen	Bewertung erforderlich
Zeitbasiert	Periodische Revalidierung	Risikobasiert festlegen

Spezielle Prozesse

Spezielle Prozesse - Definition

Spezielle Prozesse sind Prozesse, deren Ergebnis nicht vollständig durch nachfolgende Überwachung oder Messung am Produkt verifiziert werden kann. Bei diesen ist Validierung besonders kritisch.

Beispiele spezieller Prozesse

Prozess	Warum speziell?	Validierungsanforderung
Sterilisation	Sterilität nicht zerstörungsfrei prüfbar	ISO 11135, ISO 17665, ISO 11137
Schweißen	Festigkeit nur durch Zerstörung prüfbar	Schweißverfahrensprüfung
Beschichten	Haftung nur durch Zerstörung prüfbar	Beschichtungsvalidierung
Reinigung	Rückstände nicht immer messbar	Reinigungsvalidierung
Kleben	Festigkeit nur durch Zerstörung prüfbar	Klebprozessvalidierung
Versiegeln	Dichtheit nur durch Zerstörung prüfbar	Siegelvalidierung

Sterilisationsvalidierung (Beispiel)

Phase	Aktivität
IQ	Installation des Autoklaven prüfen
OQ	Temperaturverteilung, Leer-Kammer
PQ	Mit Beladung, Biologische Indikatoren
Routine	Physikalische Parameter + BI pro Charge

Validierungsdokumentation

Validierungsmasterplan (VMP)

Inhalt	Beschreibung
Geltungsbereich	Welche Prozesse, Anlagen, Produkte?
Verantwortlichkeiten	Wer macht was?
Strategie	Risikobasierter Ansatz
Dokumentation	Welche Dokumente werden erstellt?
Zeitplan	Wann wird was validiert?
Akzeptanzkriterien	Allgemeine Vorgaben
Revalidierung	Wann und wie?

Validierungsprotokoll

✅Inhalte Validierungsprotokoll

□ Zweck und Geltungsbereich
□ Verantwortlichkeiten
□ Prozessbeschreibung
□ CPPs und CQAs
□ Akzeptanzkriterien (quantitativ!)
□ Versuchsplan (Chargenanzahl, Probenahme)
□ Prüfmethoden und -anweisungen
□ Dokumentationsformulare
□ Abweichungsbehandlung
□ Genehmigungen

Validierungsbericht

Inhalt	Beschreibung
Zusammenfassung	Ergebnis: Bestanden/Nicht bestanden
Durchführung	Abweichungen vom Protokoll?
Ergebnisse	Rohdaten, statistische Auswertung
Abweichungen	Liste mit Bewertung und Maßnahmen
Schlussfolgerung	Prozess validiert? Einschränkungen?
Empfehlungen	Für Routinebetrieb, Monitoring
Freigabe	Unterschriften

Praxisbeispiel: Validierung eines Tablettierungsprozesses

Stage 1: Process Design

Identifizierte CPPs:

Presskraft
Tablettiergeschwindigkeit
Granulatfeuchte

Identifizierte CQAs:

Tablettenhärte
Zerfallszeit
Wirkstoffgehalt
Gewichtsvariation

DoE-Ergebnis:

Presskraft hat größten Einfluss auf Härte
Design Space: 10-15 kN Presskraft, 60-80 Tabl./min

Stage 2: PPQ

Parameter	Charge 1	Charge 2	Charge 3	Spezifikation	Cpk
Härte (N)	85 ± 5	87 ± 4	84 ± 5	70-100 N	1,67
Zerfall (min)	4,2	4,5	4,1	≤ 15 min	>2,0
Gehalt (%)	99,2	100,1	99,8	95-105%	1,89
Gewicht (mg)	500 ± 3	501 ± 4	499 ± 3	490-510 mg	1,42

Ergebnis: Alle Cpk > 1,33 → Prozess validiert

Stage 3: Continued Verification

Monitoring-Plan:

Härte: Jede Stunde 10 Tabletten
Gewicht: Alle 30 min Stichprobe
Regelkarten für Härte und Gewicht
Monatliche Trendauswertung
Jährlicher APR (Annual Product Review)

Typische Fehler

⚠️Diese Fehler führen zu Beanstandungen bei Inspektionen

Fehler 1: Validierung als einmaliges Projekt

"Wir haben vor 10 Jahren validiert, seitdem läuft es."
→ Stage 3 fehlt! Continued Verification ist Pflicht.

Fehler 2: Keine statistische Begründung

"Wir machen immer 3 Chargen."
→ Warum 3? Bei hohem Risiko oder hoher Variabilität brauchen Sie mehr.

Fehler 3: CPPs nicht überwacht

"Wir prüfen nur das Endprodukt."
→ Prozessüberwachung ist essenziell. Endprüfung allein reicht nicht.

Fehler 4: Änderungen ohne Bewertung

"Das war nur eine kleine Änderung am Prozess."
→ Jede Änderung muss auf Validierungsimpact bewertet werden.

Fehler 5: Unzureichende Dokumentation

"Die Daten sind irgendwo im System."
→ Validierungsdokumentation muss vollständig und auffindbar sein.

Branchenspezifische Anforderungen

Pharma (FDA/EU GMP)

Anforderung	Quelle
Lifecycle-Ansatz (3 Stages)	FDA Guidance 2011
Prospektive Validierung	EU GMP Annex 15
Annual Product Review	21 CFR 211.180
Ongoing Process Verification	EU GMP Annex 15

Medizintechnik (ISO 13485)

Anforderung	Quelle
Validierung spezieller Prozesse	ISO 13485:2016, 7.5.6
Sterilisationsvalidierung	ISO 11135, 11137, 17665
Verpackungsvalidierung	ISO 11607

Automotive (IATF 16949)

Anforderung	Quelle
PPAP (Production Part Approval)	AIAG
Run@Rate	IATF 16949
SPC als Standard	AIAG SPC Manual
MSA (Measurement System Analysis)	AIAG MSA Manual

Zusammenfassung

Prozessvalidierung auf einen Blick

✓ Stage 1 – Process Design: Prozess verstehen, CPP/CQA identifizieren

✓ Stage 2 – Process Qualification: PPQ mit statistischer Auswertung

✓ Stage 3 – Continued Verification: Laufende Überwachung, Regelkarten

✓ Lifecycle-Ansatz: Validierung ist nie "fertig"

✓ Statistik: Cpk ≥ 1,33 als Ziel

✓ Dokumentation: VMP → Protokoll → Bericht

✓ Spezielle Prozesse: Besondere Aufmerksamkeit

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